Mehrere Studien zeigen, warum die SARS-CoV-2-Variante so übertragbar ist, aber auch eine mildere Erkrankung zu verursachen scheint.
Forscher haben festgestellt, dass das Spike-Protein von Omicron (violett, zwei Ansichten gezeigt) trotz seiner unzähligen Mutationen fest an den ACE2-Rezeptor (blau) auf den Zellen einer Person bindet. Bildnachweis: Dr. Sriram Subramaniam, University of British Columbia
Nachdem es im vergangenen November erstmals in Südafrika entdeckt worden war , verbreitete sich Omicron weltweit schneller als jede frühere Variante des Coronavirus SARS-CoV-2 und infizierte leicht selbst diejenigen, die geimpft worden waren oder zuvor COVID-19 hatten. Um herauszufinden, wie es dazu in der Lage war, wandten sich Wissenschaftler Techniken wie der Kryo-Elektronenmikroskopie zu, um die molekulare Struktur von Omicron mit nahezu atomarer Auflösung zu visualisieren.
Durch den Vergleich der Struktur der Variante mit der ursprünglichen Version von SARS-CoV-2 haben sie begonnen, aufzuklären, welche Eigenschaften des hochmutierten Virus es ihm ermöglicht haben, sich der körpereigenen Immunabwehr zu entziehen und gleichzeitig seine Angriffsfähigkeit aufrechtzuerhalten Zellen einer Person. Und sie haben begonnen, herauszufinden, warum Omicron mildere Krankheiten zu verursachen scheint als frühere Varianten.
„Omicron ist strukturell ganz anders als alle anderen Varianten, die wir bisher kennen“, sagt Priyamvada Acharya, Strukturbiologin am Duke Human Vaccine Institute in Durham, North Carolina.
Immunabwehr umgehen
Omicron weist Dutzende von Mutationen auf, die im ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm, den Forscher erstmals in Wuhan, China, entdeckten, nicht beobachtet wurden. Mehr als 30 dieser Mutationen befinden sich im Spike-Protein auf der Oberfläche des Coronavirus, das dem Virus hilft, sich an Wirtszellen zu binden und diese zu infizieren. Keine frühere SARS-CoV-2-Variante scheint so viele genetische Veränderungen angesammelt zu haben. Im Vergleich dazu weisen die Delta- und Alpha-Varianten, die früher in der Pandemie dominierten, jeweils etwa zehn Mutationen auf ihren Spike-Proteinen auf.
Fünfzehn der Spike-Mutationen von Omicron befinden sich in der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Proteins, einer Region, die an einen Rezeptor namens ACE2 auf den Zellen einer Person bindet, um Zugang zu erhalten. Ein Forschungsteam, dem David Veesler angehört, ein Strukturbiologe an der University of Washington in Seattle, hat gezeigt 1 , dass diese Veränderungen zusammen mit 11 Mutationen in einer Region der Spitze, die als N-terminale Domäne bezeichnet wird, die Bereiche des Proteins vollständig umgestaltet haben die von „neutralisierenden“ Antikörpern erkannt werden. Diese Antikörper werden erzeugt, nachdem eine Person einen Impfstoff gegen SARS-CoV-2 erhalten hat oder infiziert ist; später erkennen sie den Erreger und hindern ihn daran, in die Zellen einzudringen. Die Umgestaltung behindert die Fähigkeit der meisten neutralisierenden Antikörper, das Virus zu erkennen, stark.
Bei einer so großen Formänderung stellt sich die große Frage, wie Omicron immer noch stark an ACE2 binden kann. „Normalerweise, wenn man überall so viele Mutationen hat, erwartet man, dass man auch die Fähigkeit, den Rezeptor zu binden, beeinträchtigt hat“, sagt Sriram Subramaniam, ein Strukturbiologe an der University of British Columbia in Vancouver, Kanada.
Subramaniam und seine Kollegen beantworteten die Frage, indem sie zeigten, dass, obwohl einige der Mutationen in Omicrons RBD seine Fähigkeit zur Bindung an ACE2 behindern, andere es stärken 2 . Beispielsweise unterbricht die K417N-Mutation eine wichtige Salzbrücke – eine Bindung zwischen entgegengesetzt geladenen Proteinstückchen – die dabei hilft, das Spike-Protein mit ACE2 zu verbinden. Eine Kombination anderer Mutationen hilft jedoch, neue Salzbrücken und Wasserstoffbrückenbindungen zu bilden, die die Verbindung zu ACE2 stärken. Der Nettoeffekt besteht darin, dass Omicron stärker an ACE2 bindet als die ursprüngliche Version von SARS-CoV-2 und so stark wie die Delta-Variante.
Veesler und seine Kollegen haben außerdem eine verstärkte Wechselwirkungen zwischen Omicrons RBD und ACE2 gefunden. Omicron hat eine „sehr elegante molekulare Lösung eingeführt, bei der die Mutationen die Immunumgehung vermitteln und gleichzeitig die Rezeptorbindung verbessern“, sagt Veesler.
Martin Hällberg, Strukturbiologe am Karolinska-Institut in Stockholm, begrüßt die Arbeit dieser Gruppen, weist jedoch darauf hin, dass es eine offene Frage sei, wie einige neutralisierende Antikörper Omicron noch erkennen können. Wenn die Forscher die strukturelle Grundlage für diese Anerkennung verstehen, fügt er hinzu, könnte dies helfen, zukünftigen Varianten entgegenzuwirken.
Bleibende Geheimnisse
Einige Strukturstudien haben auch mögliche Erklärungen für eine andere Eigenschaft von Omicron geliefert: dass es anscheinend schwieriger ist, die Lungen zu infizieren als Nase und Rachen. Einige Wissenschaftler sagen, dass dies erklären könnte, warum Omicron anscheinend mildere Krankheiten verursacht als andere Varianten.
Viele Studien konzentrieren sich auf zwei mögliche Mechanismen, durch die SARS-CoV-2 und seine Varianten nach der Bindung an ACE2 in die Zellen einer Person eindringen könnten. Die erste beinhaltet ein Enzym auf Wirtszellen namens TMPRSS2, das ein Stück der Spitze abspaltet und eine Region freilegt, die sich in die Membranen der Zellen einbettet; Schließlich verschmilzt das Virus mit den Zellen und injiziert sein genetisches Material direkt in sie. Der andere, langsamere Weg beinhaltet, dass das Virus durch Blasen, die als Endosomen bekannt sind, in die Wirtszellen eindringt, bevor es seinen Inhalt freisetzt.
Mehrere Gruppen haben Beweise dafür gefunden, dass Omicron den langsameren Weg bevorzugt 3. Zum Beispiel fanden Veesler und seine Kollegen 4 heraus, dass die Spaltung des Spike-Proteins, das für den TMPRSS2-Weg erforderlich ist, bei Omicron weniger effizient war als bei Delta. Die Forscher stellten auch fest, dass TMPRSS2 in der Lunge höher ist als in den oberen Atemwegen – was möglicherweise Omicrons Präferenz für die Infektion von Nase und Rachen erklärt.
Aber nicht alle sind sich einig, dass Omicron diesen Einstiegsweg bevorzugt. Bing Chen, ein Strukturbiologe an der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, stellt fest, dass einige Gruppen Beweise 5 für einen etwas anderen Mechanismus als die beiden anderen gemeldet haben. Er schlägt stattdessen vor, dass die Milde von Omicron mit ACE2 zusammenhängt.
Um an ACE2 zu binden, muss die RBD des Virus von einer „unten“- in eine „oben“-Position wechseln. In einem Preprint 6 haben Chen und seine Kollegen Beweise dafür gemeldet, dass Omicrons RBD aufgrund einer strukturellen Veränderung, die durch eine seiner vielen Mutationen hervorgerufen wird, Schwierigkeiten hat, sich in die „Up“-Konformation zu bewegen. Infolgedessen benötigt Omicron höhere ACE2-Spiegel, um mit Wirtszellen zu fusionieren, als andere Varianten. „Dies könnte erklären, warum Omicron die Lungenzellen nicht wirklich infiziert, da Lungenzellen im Vergleich zu den Zellen in den oberen Atemwegen im Allgemeinen viel niedrigere ACE2-Spiegel aufweisen“, sagt Chen. Weitere Untersuchungen seien jedoch erforderlich, fügt er hinzu.
Es bleiben offene Fragen, aber die Forscher hoffen, das strukturelle Wissen über Omicron nutzen zu können, um bei der Entwicklung wirksamerer Behandlungen und Impfstoffe dagegen – und gegen zukünftige besorgniserregende Varianten – zu helfen. „Omicron definiert wirklich neu, wie wir dachten, wie Varianten aussehen“, sagt Veesler.
Quelle: www.nature.com
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